Votrient 400mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

O pazopanibe, composto presente em Votrient®, pode diminuir e interromper o crescimento de células cancerígenas, ou mesmo destruí-las, em alguns tipos de câncer de células renais em estágio avançado e/ou metastático.

O tempo estimado para o início da ação de Votrient® é de 8 dias após a tomada da primeira dose.

Votrient^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os comprimidos de pazopanibe devem ser tomados inteiros, com água, e não devem ser partidos nem esmagados.

Posologia do Votrient

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Sempre tome Votrient^® exatamente como seu médico prescreveu. Verifique com seu farmacêutico ou profissional de saúde se você não tem certeza.

Os comprimidos de Votrient^® devem ser ingeridos inteiros.

A dose recomendada de Votrient^® é de 800 mg (4 comprimidos de 200 mg ou 2 comprimidos de 400 mg, de acordo com recomendação do seu médico) uma vez ao dia, por via oral (pela boca).

Votrient^® deve ser ingerido sem alimentos, com estômago vazio (pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição).

Pacientes com câncer de ovário podem continuar o tratamento com Votrient^® por até 24 meses.

Caso você se esqueça de ingerir uma dose, não tomar a dose esquecida antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Alterações de Dosagem

As alterações na dose devem ocorrer em aumentos de 200 mg, aos poucos e de acordo com a tolerabilidade de cada indivíduo, com a finalidade de controlar reações adversas. A dose de Votrient^® não deve ser superior a 800 mg/dia.

Populações Especiais

Insuficiência renal (dos rins)

Não há experiência com o uso de Votrient^® em pacientes com insuficiência renal (dos rins) grave. Caso seja seu caso, converse com seu médico.

Insuficiência hepática (do fígado)

Dados sobre o uso de Votrient^® em pacientes com insuficiência do fígado pré-existente não foram totalmente estabelecidos. Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve. A dose de Votrient^® deve ser reduzida para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada. Não existem dados sobre indivíduos com insuficiência hepática grave. Portanto, não se recomenda o uso de pazopanibe nesses indivíduos.

Idosos

Não há a necessidade de alterar a dose, a frequência da dosagem ou a via de administração em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Pacientes do Leste Asiático com câncer de ovário

Votrient^® foi estudado em pacientes com câncer de ovário na China, Hong Kong, Coreia e Taiwan. Nenhum benefício foi observado para Votrient^® quando comparado ao placebo. Votrient^® não foi estudado em pacientes descendentes do leste asiático com câncer de ovário em países que não são do leste asiático.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você esquecer de tomar o medicamento, não tome uma dose duplicada para repor a que foi esquecida. Apenas siga com o tratamento, tomando-o normalmente no dia seguinte.

Não tomar a dose esquecida antes de um intervalo de 12 horas da próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções de seu médico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Se algum desses itens se aplicar a você, converse com seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de utilizar Votrient^®:

• Tem algum problema no coração ou no fígado (especialmente pacientes com mais de 60 anos);
• Tem algum problema nos pulmões ou respiratório;
• Tem algum problema circulatório e/ou de coagulação sanguínea;
• Tem algum problema com sua pressão arterial;
• Tem algum problema de fístulas e perfurações gastrointestinais;
• Possuir algum problema de tireoide;
• Tem problema de elevação na quantidade de proteínas eliminadas na urina;
• Está grávida, pretender ficar grávida ou está amamentando;
• Está tomando medicamentos que sejam inibidores fortes da CYP3A4 ou glicoproteína-P ou proteínas resistentes ao câncer de mama;
• Tem problemas com sua função renal;
• Tem ou teve algum aneurisma (aumento e enfraquecimento da parede de um vaso sanguíneo) ou um rompimento na parede de um vaso sanguíneo.

Verifique com seu médico se você acha que qualquer um desses itens podem se aplicar a você. Você pode precisar de testes extras para verificar se seus rins, coração, fígado e tireoide estão funcionando corretamente. Seu médico pode decidir ajustar sua dose ou interromper o tratamento com base nos resultados dos testes.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

• Votrient^® não é recomendado para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Idosos

• Não existem ainda informações científicas suficientes sobre o uso de Votrient^® em idosos.

Votrient^® pode diminuir a fertilidade em homens e mulheres. Dessa forma, pode haver uma diminuição na possibilidade de a mulher engravidar. Caso tenha alguma dúvida a respeito, converse com seu médico.

O uso concomitante de Votrient^® com sinvastatina pode acometer as funções do fígado e deve ser realizado com cuidado e acompanhamento médico. Nenhuma modificação adicional na administração das doses, baseando-se nos resultados de testes laboratoriais hepáticos foi estabelecida para pacientes com insuficiência hepática pré-existente. Exceto a recomendação de que os pacientes com insuficiência hepática leve sejam tratados com 800 mg de Votrient^® uma vez ao dia, e redução da dose inicial para 200 mg por dia em pacientes com insuficiência hepática moderada.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível/Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível

Foram relatados casos de Síndrome de encefalopatia posterior reversível / Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível associados ao uso de Votrient^®. Estas síndromes podem se apresentar com dor de cabeça, pressão alta, confusão, letargia (sonolência profunda), convulsão, cegueira e outros distúrbios visuais e neurológicos e podem ser fatais. O médico deve recomendar a descontinuação permanente do tratamento com Votrient^® em pacientes que desenvolvam essas síndromes.

Inflamação nos pulmões

Inflamação nos pulmões, que pode ser fatal, foi reportada e associada ao uso de Votrient^®. Seu médico irá monitorar seu quadro e pode recomendar a interrupção do tratamento com Votrient^®.

Disfunção cardíaca

Nos estudos clínicos com Votrient^®, ocorreram eventos de disfunção cardíaca (problemas no sistema de bombeamento do coração). O médico deve monitorar a pressão arterial e tratar imediatamente com uma combinação de medicamentos anti-hipertensivos e modificação de dose de Votrient^® (interromper e reiniciar em dose menor). Os pacientes devem ser meticulosamente monitorados quanto a sinais ou sintomas clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.

Microangiopatia trombótica

Casos de microangiopatia trombótica, um tipo de condição caracterizada por alterações nos vasos sanguíneos e em algumas células do sangue, foram relatados em estudos clínicos com Votrient^® sozinho, em combinação com bevacizumabe e em combinação com topotecano. O médico deve recomendar a descontinuação permanente do tratamento com Votrient^® em pacientes que desenvolvam essa condição. Foi observada a reversão dos sintomas com a descontinuação do tratamento. Votrient^® não é indicado para uso em combinação com outros agentes.

Cicatrização de feridas

Não foram conduzidos estudos formais sobre o efeito de Votrient^® na cicatrização de feridas. Uma vez que os medicamentos da mesma classe de Votrient^® podem dificultar a cicatrização de feridas, seu médico pode recomendar a interrupção do tratamento com Votrient^® pelo menos sete dias antes da data da cirurgia. A decisão de reiniciar o tratamento com Votrient^® após a cirurgia deve se basear no julgamento de seu médico. O uso de Votrient^® deve ser interrompido em pacientes com histórico de reabertura de ferida cirúrgica.

Infecções

Foram relatados casos de infecções sérias com o uso de Votrient^®, em alguns casos com desfecho fatal.

Toxicidade em animais juvenis

O mecanismo de ação de Votrient^® pode afetar o crescimento e amadurecimento de órgãos durante desenvolvimento após o nascimento precoce. Votrient^® não deve ser administrado a pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Os efeitos do pazopanibe sobre a gestação ainda são desconhecidos. Votrient^® não deve ser usado durante a gravidez, a não ser que a condição clínica da mulher requeira o tratamento com Votrient^®.

Se Votrient^® for usado durante a gravidez ou se você ficar grávida no decorrer do tratamento, este pode causar danos ao feto. Por isso, você deve evitar a gravidez enquanto fizer uso de Votrient^®. Para isso, utilize um método confiável de contracepção (ou seja, de evitar a gravidez) durante o tratamento com Votrient^® e por duas semanas após interromper o tratamento com Votrient^®.

Informe seu médico qual método contraceptivo você está usando e também informe se você ficar grávida durante o tratamento com Votrient^®. Seu médico pode recomendar que você não tome Votrient^® enquanto você estiver grávida.

Os homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceira sexual que esteja grávida, possivelmente grávida ou com possibilidade de engravidar devem usar preservativos na relação sexual durante o período de tratamento com Votrient^® e por pelo menos duas semanas após a última dose do produto.

Lactação

Recomenda-se suspender a amamentação durante o tratamento com Votrient^®. O uso seguro de Votrient^® durante a amamentação não foi estabelecido. Não se sabe se ele é eliminado no leite materno.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Use um método de contracepção confiável para evitar a gravidez enquanto utilizar Votrient^® e por pelo menos 2 semanas após interromper o tratamento.

Os pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fizeram vasectomias) que tenham parceiras femininas grávidas, possivelmente grávidas ou que podem engravidar, devem usar preservativo enquanto tomar Votrient^® e por pelo menos 2 semanas após a última dose.

Se engravidar ou pensar que está grávida, informe o seu médico imediatamente.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre os efeitos de Votrient^® sobre o desempenho ao dirigir veículos ou sobre a capacidade de operar máquinas. O mecanismo de ação do medicamento não leva a crer que haja um efeito prejudicial sobre essas atividades.

Como todo medicamento, pacientes tratados com Votrient^® podem apresentar efeitos indesejáveis, embora nem todos apresentem.

Alguns efeitos podem ser graves

Informe seu médico imediatamente se você apresentar algum efeito adverso grave listado abaixo enquanto toma Votrient^®, pois podem se tornar fatais:

• Sinais de problemas hepáticos (função hepática anormal, insuficiência hepática) que podem incluir: amarelamento da pele ou branco de seus olhos (icterícia), urina escura, cansaço, náuseas e/ou vômitos, perda de apetite, dor à direita do lado do estômago (abdômen), aparecimento espontâneo de manchas roxas pelo corpo (hematomas).
• Sinais de aumento súbito e grave da pressão arterial (crise hipertensiva) que podem incluir: dor torácica severa, dor de cabeça severa, visão turva, confusão, náuseas e/ou vômitos, ansiedade severa, falta de ar, convulsões e desmaios.
• Sinais de inchaço cerebral (síndrome de encefalopatia posterior reversível, síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível) que podem incluir: perda de fala, cegueira ou alterações na visão, convulsões, confusão, dor de cabeça, falta de energia, pressão arterial elevada.
• Sinais de inflamação pulmonar (doença pulmonar intersticial, pneumonia) que pode incluir: tosse que não vai desaparecer, falta de ar.
• Sinais de problemas cardíacos, como o ritmo cardíaco anormal (com alterações no eletrocardiograma como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes), disfunção cardíaca/insuficiência cardíaca, ataque cardíaco, que pode incluir: batimentos cardíacos irregulares ou rápidos, vibração rápida de seu coração, desmaio, dor torácica ou pressão, dor nos braços, costas, pescoço ou maxilar, falta de ar, inchaço das pernas.
• Sinais de acidentes vasculares cerebrais que podem incluir: entorpecimento ou fraqueza em um lado do corpo, dificuldade em falar, dor de cabeça e tonturas.
• Sinais de coágulos sanguíneos em suas veias, especialmente nas pernas (trombose venosa profunda), que também podem migrar para os pulmões (embolia pulmonar) que pode incluir: dor no peito forte, falta de ar, respiração rápida, dor nas pernas, inchaço de seus braços/mãos ou pernas/pés.
• Sinais de coágulos de sangue nos vasos sanguíneos pequenos nos rins e no cérebro, acompanhados por uma diminuição nos glóbulos vermelhos e nas células envolvidas na coagulação (microangiopatia trombótica), que pode incluir: aparecimento espontâneo de manchas roxas pelo corpo (hematomas), pressão arterial elevada, febre, confusão, sonolência, convulsões, diminuição da produção de urina.
• Sinais de problemas hemorrágicos (hemorragia) que podem incluir: sangue nas fezes, fezes escuras, sangue na urina, dor estomacal, tosse e/ou vomitar sangue.
• Sinais de um rompimento em seu estômago ou na parede intestinal (perfuração) ou no desenvolvimento de uma conexão anormal entre duas partes no trato digestivo (fístula), que podem incluir: dor estomacal grave, náuseas e/ou vômitos, febre, drenagem sanguinolenta ou suja (pus) da abertura na área do estômago (abdômen) ou perto do seu ânus.
• Sinais da síndrome de lise tumoral resultantes de um rápido colapso das células cancerígenas, que podem incluir: batimentos cardíacos irregulares, convulsões, confusão, cãibras ou espasmos musculares, diminuição do volume urinário.
• Sinais de infecções (que pode tornar-se graves) podem incluir: febre, sintomas semelhantes a gripe, como tosse, cansaço e dores no corpo que não passam, falta de ar e/ou chiados, dor ao urinar, cortes, arranhões ou feridas vermelhas, quentes inchadas ou dolorosas.

Possíveis efeitos adversos

Possíveis efeitos adversos incluem os seguintes itens abaixo. Se esses efeitos colaterais se tornarem graves, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Carcinoma de células renais (RCC)

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do apetite, dor de cabeça.
• Pressão alta.
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal.
• Alteração na cor dos cabelos e pelos.
• Aumento de proteínas hepáticas (do fígado).
• Cansaço, fraqueza muscular.
• Bradicardia assintomática (diminuição na frequência dos batimentos cardíacos, sem sintomas).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do número de plaquetas e neutrófilos* no sangue.
• Hipotireoidismo (diminuição da produção de hormônios da tireoide).
• Perda de peso.
• Ataque isquêmico transitório (provocado por uma diminuição temporária do suprimento de sangue para alguma parte do cérebro).
• Isquemia miocárdica (quando o coração não consegue receber o aporte de oxigênio necessário para desempenhar sua função).
• Alterações na condução elétrica do coração (prolongamento do intervalo QT).
• Dor no peito.
• Sangramento nasal.
• Aumento da excreção de hemácias na urina (sangramento pela urina).
• Diminuição do paladar; Indigestão.
• Função do fígado anormal.
• Aumento de uma substância do fígado chamada bilirrubina.
• Erupção na pele.
• Queda de cabelo.
• Despigmentação cutânea (perda de cor da pele).
• Palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas*.
• Aumento da eliminação de proteínas na urina.
• Elevação de enzima pancreática denominada lípase (pancreatite).
• Alteração na voz (disfonia).
• Sangramento severo (hemorragia) no trato digestivo (estômago e intestino).
• Infecções, com ou sem alterações nos glóbulos brancos (células que combatem a infecção).

* Eventos mais frequentemente observados em pacientes com descendência do leste asiático.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Acidente vascular cerebral isquêmico.
• Torsades de Pointes (Arritmias Cardíacas, ou seja, alteração dos batimentos cardíacos).
• Sangramento nos pulmões, cérebro e trato gastrintestinal (estômago e intestino).
• Trombos venosos (nas veias).
• Perfuração gastrintestinal (formação de orifícios no trato gastrintestinal).
• Fístulas gastrintestinais (conexões anormais entre algumas partes do trato gastrintestinal).
• Disfunção cardíaca.
• Ataque cardíaco.

Reações Adversas reportadas nos estudos de Sarcoma de partes moles (STS)

Estudo VEG110727 n=240

Reação muito comum (>1/10)

• Perda de peso, diminuição do apetite.
• Dor de cabeça, alteração do paladar, tontura.
• Bradicardia (diminuição na frequência dos batimentos cardíacos, sem sintomas).
• Pressão alta.
• Alteração na voz, falta de ar, tosse.
• Diarreia, náuseas, vômito, dor abdominal, estomatite (inflamação na boca e garganta).
• Queda de cabelo, vermelhidão e descamação da pele.
• Alteração na cor dos cabelos e pele.
• Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mão-pé – palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas).
• Dor nos músculos e ossos.
• Cansaço, inchaço nas extremidades do corpo, dor no peito.
• Dor tumoral.

Reação comum (>1/100 e <1/10)

• Hipotireoidismo (diminuição da produção de hormônios da tireoide).
• Infarto do miocárdio, prolongamento do intervalo QT, disfunção cardíaca (diminuição do volume de sangue bombeado pelo coração).
• Sangramento nasal.
• Sangramento no pulmão, trombos venosos (nas veias).
• Alteração na voz, perfuração pulmonar.
• Indigestão.
• Aumento de enzimas do fígado (como a alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase).
• Alterações nas unhas, pele seca.
• Calafrios, visão embaçada.
• Dificuldade para dormir.
• Sangramento severo (hemorragia) no trato digestivo (estômago e intestino).
• Infecções, com ou sem alterações nos glóbulos brancos (células que combatem a infecção).

Reação incomum (>1/1000 e < 1/100)

• Acidente Vascular Cerebral Isquêmico.
• Sangramento no cérebro.
• Sangramento no estômago e intestino.
• Aumento da excreção de hemácias na urina (sangue na urina).
• Fístulas gastrintestinais (conexões anormais entre algumas partes do trato gastrintestinal).
• Aumento de uma substância do fígado chamada bilirrubina.
• Rash cutâneo (erupções na pele).
• Aumento da eliminação de proteínas na urina.
• Diminuição da força física.

Votrient^® também pode alterar o resultado de alguns exames laboratoriais. Informe seu médico sobre o uso deste medicamento.

Dados pós-comercialização

• As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de Votrient^® após aprovação. Elas incluem relatos de casos espontâneos e eventos adversos graves observados em estudos com o produto.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Artralgia (dor nas articulações).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Flatulência (aumento de gases intestinais), aumento de Gama Glutamil Transpeptidase (uma substância do fígado), espasmos musculares (contrações involuntárias do músculo), aparecimento de infecções, com ou sem neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pancreatite (inflamação no pâncreas), microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítica urêmica), um tipo de condição caracterizada por alterações nos vasos sanguíneos e em algumas células do sangue, descolamento/rompimento da retina, policitemia (aumento de células vermelhas no sangue), ferida na pele sem tendência de cicatrização (úlcera na pele).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Síndrome de encefalopatia posterior reversível, uma condição caracterizada por alterações neurológicas e visuais, inflamação nos pulmões, um aumento e enfraquecimento da parede de um vaso sanguíneo ou um rompimento na parede de um vaso sanguíneo (aneurismas e dissecções de artéria).

Reações com frequências desconhecidas (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Síndrome de lise tumoral resultante de uma rápida quebra de células cancerígenas, insuficiência hepática (do fígado).

Avise seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um desses sintomas. Eles podem persistir depois que você interromper o uso de Votrient^®.

Se qualquer um dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos

• 400 mg para uso oral, em cartuchos com 30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 400 mg contém:

400 mg de pazopanibe equivalente a 433,4 mg de cloridrato de pazopanibe.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona (K30), amidoglicolato de sódio, Opadry^® Branco YS-1-7706-G* [hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, dióxido de titânio (E171)], água purificada.

*Composição do revestimento.

Se acidentalmente você tomou medicamento a mais, deve falar com seu médico ou farmacêutico, ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de tomar Votrient^®, informe o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou pode tomar quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, porque estes podem interagir com Votrient^®.

Certos medicamentos interagem com Votrient^®, e pode ser que você não deva usá-los enquanto está em tratamento com Votrient^®. São eles:

• Medicamentos usados para tratar infecções (antibióticos, antimicóticos e antirretrovirais);
• Medicamentos usados no tratamento da tuberculose;
• Medicamentos usados para tratar asma ou inflamações crônicas (corticosteroides);
• Medicamentos usados para tratar depressão, como nefazodona;
• Medicamentos usados para reduzir a acidez do estômago, como omeprazol;
• Outros medicamentos para o tratamento de câncer, como pemetrexede e lapatinibe;
• Suco de toranja.

Pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se não tem certeza se o medicamento é um dos medicamentos listados acima.

Tomando Votrient^® com alimentos e bebidas

Votrient^® é afetado pela ingestão de alimentos. É importante que você tome Votrient^® ccom estômago vazio, pelo menos uma hora antes ou pelo menos duas horas após a alimentação. Você não deve beber suco de toranja enquanto está sendo tratado com Votrient^®, pois isso pode aumentar a chance de efeitos colaterais.

Efeito do uso concomitante de Votrient^® com sinvastatina

O uso simultâneo de Votrient^® com sinvastatina pode acometer as funções do fígado e determinar aumento de ALT (enzima alaninaminotransferase, um teste laboratorial que é normalmente usada como um dos parâmetros de avaliação das funções do fígado). Não existem dados suficientes disponíveis para avaliar o risco da administração concomitante de estatinas alternativas e Votrient^®.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico; fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não usa algo que não poderia usar enquanto está em tratamento com Votrient^®. Se você precisa de alguma destas medicações e não há um substituto disponível, você deve discutir isto com seu médico.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos

Carcinoma de Células Renais (RCC)

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Pazopanibe no carcinoma de células renais (RCC) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo. Pacientes (N=435) com RCC localmente avançado e/ou metastático foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe 800 mg ou placebo uma vez ao dia. O endpoint primário do estudo foi avaliar e comparar os dois grupos de tratamento em relação à sobrevida livre de progressão da doença (SLP). O endpoint secundário foi a sobrevida global (SG). Os demais endpoints foram a avaliação da taxa de resposta global e da duração da resposta.

Do total de 435 pacientes desse estudo, 233 eram virgens de tratamento e 202 eram pacientes (de segunda linha) que receberam uma terapia prévia baseada em IL-2 ou INF-α. Observou-se semelhança no performance status (ECOG) entre o grupo de Cloridrato de Pazopanibe e o de placebo (ECOG 0: 42% vs 41%; ECOG 1: 58% vs 59%). Todos os pacientes apresentavam histologia compatível com células clara ou predominantemente clara. Aproximadamente a metade dos pacientes tinha três ou mais órgãos envolvidos em sua doença e a maioria dos pacientes tinha o pulmão (74%) e/ou nódulos linfáticos (54%) como localização metastática da doença na randomização do estudo.

Uma proporção similar de pacientes em cada grupo era virgem de tratamento ou tinha sido pré-tratada a base de citoquinas (53% e 47% no grupo de Cloridrato de Pazopanibe e 54% e 46% no de placebo). No subgrupo pré-tratado com citoquinas, a maioria (75%) tinha sido submetida a tratamento à base de interferon.

Proporções semelhantes de pacientes em cada grupo haviam sido submetidas à nefrectomia (89% no grupo de Cloridrato de Pazopanibe e 88% no de placebo) e/ou a radioterapia prévia (22% e 15%, respectivamente).

A análise principal do endpoint primário (PFS) se baseia na avaliação da doença por análise radiológica independente, na população total do estudo (de primeira linha e de segunda linha).

Tabela 1. Resultados gerais de eficácia sobre o RCC obtidos pelo Comitê de Avaliação Independente (IRC) (VEG105192).

Endpoints / população do estudo	Cloridrato de Pazopanibe	Placebo	HR (IC de 95%)	Valor de P (oneSLG sided)
SLG	Mediana (meses)
Geral	N=290	N=145	–	–
	9,2	4,2	0,46 (0,34, 0,62)	<0,0000001
Sem tratamento anterior	N=155	N=78	–	–
	11,1	2,8	0,40 (0,27, 0,60)	<0,0000001
Pré-tratados com citocina	N=135	N=67	–	–
	7,4	4,2	0,54 (0,35, 0,84)	<0,001
Taxa de resposta	% (IC de 95%)		–	–
Geral	N=290	N=145	–	–
	30 (25,1, 35,6)	3 (0,5, 6,4)	–	<0,001

IC: intervalo de confiança;
HR: Hazard Ratio;
ITT: intenção de tratar;
SLP: sobrevida livre de progressão da doença.

No caso dos pacientes que responderam ao tratamento, a duração média de resposta foi de 58,7 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Os dados da mediana de sobrevida global (SG) na análise de sobrevida final especificada no protocolo foram de 22,9 meses e 20,5 meses [HR=0,91 (IC de 95%: 0,71-1,16; p=0,224)] para os pacientes randomizados nos grupos Cloridrato de Pazopanibe e placebo, respectivamente. Os resultados da SG são sujeitos a possíveis vieses porque 54% dos pacientes do grupo placebo também receberam Cloridrato de Pazopanibe na parte de extensão desse estudo depois da progressão da doença. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes de placebo receberam terapia posterior ao estudo em comparação com 30% dos pacientes de Cloridrato de Pazopanibe.

No estudo pivotal, as avaliações de qualidade de vida (QoL) foram baseadas nas pontuações globais obtidas de maneira cega e por autorelato por meio de dois questionários especificados segundo protocolo, EORTC QLQ-C30 e EuroQoL EQ-5D. A análise foi baseada em pacientes de ambos os grupos que continuaram em terapia antes da progressão. As avaliações mostraram que não há diferença entre o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe e o tratamento com placebo (p > 0.05), indicando que Cloridrato de Pazopanibe não exerce impacto negativo sobre a qualidade de vida global.

Em um estudo de Fase II com 225 pacientes com carcinoma renal de células claras localmente recorrente ou metastático, a taxa de resposta objetiva foi de 35% e a duração média da resposta foi de 68 semanas, de acordo com a avaliação do comitê independente.

Em um estudo de fase III aberto, randomizado, paralelo e de não inferioridade (VEG108844), foram avaliadas segurança, eficácia e qualidade de vida de Cloridrato de Pazopanibe comparado ao sunitinibe. Pacientes (N=1110) com RCC localmente avançado e/ou metastático que não tinham recebido terapia sistêmica prévia foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe 800 mg uma vez ao dia, continuamente, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia em ciclos de 6 semanas sendo 4 semanas de tratamento e 2 sem tratamento.

O endpoint primário deste estudo foi avaliar e comparar a SLP em pacientes tratados com Cloridrato de Pazopanibe àqueles tratados com sunitinibe. As características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento. As características da doença no diagnóstico inicial e no recrutamento foram balanceadas entre os grupos de tratamento, com a maioria dos pacientes apresentando histologia celular clara e doença no estágio IV.

O estudo VEG108844 alcançou o endpoint primário de SLP e demonstrou que Cloridrato de Pazopanibe não foi inferior ao sunitinibe, uma vez que o limite superior do IC 95 % para Hazard Ratio (HR) foi menor que a margem de não inferioridade de 1,25 especificada no protocolo. Os resultados gerais de eficácia estão descritos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados Gerais de Eficácia (VEG108844).

Endpoint	Cloridrato de Pazopanibe N=557	Sunitinibe N=553	HR (IC 95 %)
SLP
Geral
Mediana (meses)	8.4	9.5	–
(95 % IC)	(8.3, 10.9)	(8.3, 11.0)	–
–	–	–	1.047
–	–	–	(0.898,1.220)
Sobrevida Global (SG)
Mediana (meses)	28.3	29.1	–
(95 % IC)	(26.0, 35.5)	(25.4, 33.1)	–
–	–	–	0.915a
–	–	–	(0.786, 1.065)

IC: intervalo de confiança;
HR = Hazard Ratio;
ITT: intenção de tratar;
SLP: sobrevida livre de progressão, baseada na revisão do Comitê de Avaliação Independente (IRC).
^a valor de P = 0.245 (2-sided).

Sarcoma de partes moles (STS)

A segurança e eficácia de Cloridrato de Pazopanibe em STS foram avaliadas em um estudo pivotal de fase III randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (VEG110727). Um total de 369 pacientes com STS avançado foram randomizados para receber Cloridrato de Pazopanibe 800 mg uma vez ao dia ou placebo. É importante destacar que foi permitida a participação no estudo apenas de pacientes com subtipos histológicos selecionados de STS, portanto a eficácia e a segurança do Cloridrato de Pazopanibe podem ser consideradas estabelecidas apenas para estes subgrupos de STS e o tratamento com Cloridrato de Pazopanibe deve ser restrito a tais subtipos de STS.

Os seguintes tipos de tumor foram elegíveis:

Fibroblástico (fibrossarcoma adulto, mixofibrossarcoma, fribrossarcoma epitelioide esclerosante, tumores fibrosos solitários malignos), os chamados fibrohistiocíticos (histiocitoma fibroso maligno pleomórfico [MFH], células gigantes MFH, MFH inflamatório), leiomiossarcoma, tumores gliômicos malignos, músculos esqueléticos (pleomórfico e rabdomiossarcoma alveolar), vascular (hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), diferenciação incerta (sinovial, epitelioide, parte mole alveolar, de células claras, desmoplásicas de células pequenas e rodadas, rabdóide extrarrenal, mesenquimoma maligno, PEComa, sarcoma intimal), tumores da bainha dos nervos periféricos malignos, sarcomas de tecidos moles não especificadas (NOS) e outros tipos de sarcoma (não listados como não elegíveis).

Os seguintes tipos de tumor não foram elegíveis:

Sarcoma adipocítico (todos os subtipos), todos os rabdomiossarcoma que não eram alveolares ou pleomórficos, condrossarcoma, osteossarcoma, tumores de Ewing / tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), GIST, sarcoma protuberante, sarcoma miofibroblástico inflamatório, mesotelioma maligno e tumores mesodérmicos mistos do útero.

Os pacientes com sarcoma adipocítico foram excluídos do estudo pivotal de fase III uma vez que em um estudo preliminar de fase II (VEG20002), a atividade (SLP na semana 12) observada com Cloridrato de Pazopanibe no adipocítico não satisfazia a taxa de pré-requisito para permitir testes clínicos adicionais.

Outros critérios de elegibilidade chave do estudo VEG110727 foram: evidência histológica de STS maligna de grau alto ou intermediário e progressão da doença dentro de 6 meses após a terapia para doença metastática, ou recorrência dentro de 12 meses de terapia (neo) / adjuvante. Noventa e oito por cento (98%) de pacientes receberam doxorrubicina anteriormente, 70% ifosfamida prévia, e 65% dos pacientes receberam pelo menos três ou mais agentes quimioterápicos antes do recrutamento do estudo.

Pacientes foram estratificados pelos fatores de status de desempenho da OMS (OMS OS) (0 ou 1) na linha basal e o número de linhas antes da terapia sistêmica para doença avançada (0 ou 1 vs. 2+). Em cada grupo de tratamento, houve um pequeno aumento da porcentagem de pacientes nas linhas 2+ da terapia sistêmica prévia para doença sistêmica (58% e 55% respectivamente para os braços de tratamento de placebo e Cloridrato de Pazopanibe). A duração média do acompanhamento de pacientes (definido como data de recrutamento a data do último contato ou morte) foi similar para ambos os braços de tratamento (9,36 meses para placebo [faixa 0,69 a 23,0 meses] e 10,4 meses para Cloridrato de Pazopanibe [faixa 0,2 a 24,3 meses]).

O objetivo primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP avaliada por revisão radiológica independente); os endpoints secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global e duração da resposta.

Tabela 3: Resultados de eficácia global em STS por avaliação independente (VEG110727).

Endpoint / população do estudo	Cloridrato de Pazopanibe	Placebo	HR (IC de 95 %)	Valor de P (bilateral)
SLP
ITT global	N = 246	N = 123	–	–
Mediana (semanas)	20,0	7,0	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
Leiomiosarcoma	N = 109	N = 49	–	–
Mediana (semanas)	20,1	8,1	0,37 (0,23, 0,60)	< 0,001
Subgrupos sarcoma sinovial	N = 25	N = 13	–	–
Mediana (semanas)	17,9	4,1	0,43 (0,19, 0,98)	0,005
Subgrupo ‘Outros STS’	N = 112	N = 61	–	–
Mediana (semanas)	20,1	4,3	0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001
SG
ITT global	N = 246	N = 123	–	–
Mediana (meses)	12,6	10,7	0,87 (0,67,1,12)	0,256
Leiomiosarcoma*	N = 109	N = 49	–	–
Mediana (meses)	16,7	14,1	0,84 (0,56, 1,26)	0,363
Subgrupos sarcoma sinovial *	N = 25	N = 13	–	–
Mediana (meses)	8,7	21,6	1,62 (0,79, 3,33)	0,115
Subgrupo ‘Outros STS’*	N = 112	N = 61	–	–
Mediana (meses)	10,3	9,5	0,84 (0,59, 1,21)	0,325
Taxa de resposta (RC+RP)
% (IC de 95 %)	4 (2,3, 7,9)	0 (0,0, 3,0)	–	–
Duração da resposta
Mediana (semanas) (IC de 95 %)	38,9 (16,7, 40,0)	–	–	–

HR = Razão de risco;
ITT = Intenção de tratar;
SLP = sobrevida livre de progressão;
RC = resposta completas;
RP = resposta parcial. SG = sobrevida global.
* A sobrevida global dos respectivos subgrupos histológicos STS (leiomiossarcoma, sarcoma sinovial e “Outros” STS) deve ser interpretada com cautela devido ao pequeno número de indivíduos e intervalos de confiança amplos.

Observou-se uma melhora semelhante na SLP com base na avaliação do investigador no braço Cloridrato de Pazopanibe em comparação com o braço placebo (na população total ITT HR: 0,39, IC de 95%, 0,30 a 0,52, p <0,001).

Figura 1: Curva Kaplan-Meier para Sobrevida livre de progressão em STS por avaliação independente para a população geral (VEG110727).

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos de tratamento na análise final de SG realizada após 76% (280/369) dos eventos ocorridos (HR 0,87, IC 95% 0,67, 1,12 p = 0,256).

População pediátrica

Um estudo de Fase I (ADVL0815) de pazopanibe foi conduzido em 44 pacientes pediátricos com vários tumores sólidos recorrentes ou refratários. O objetivo principal foi investigar a dose máxima tolerada (DMT), o perfil de segurança e as propriedades farmacocinéticas do pazopanibe em crianças. A duração média da exposição neste estudo foi de 3 meses (1-23 meses).

Um estudo de Fase II (PZP034X2203) de pazopanibe foi conduzido em 57 pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários incluindo rabdomiossarcoma (N = 12), sarcoma de tecidos moles não rabdomiossarcoma (N = 11), sarcoma de Ewing / pPNET (N = 10), osteossarcoma (N = 10), neuroblastoma (N = 8) e hepatoblastoma (N = 6). O estudo foi de agente único, não controlado e aberto para determinar a atividade terapêutica do pazopanibe em crianças e adolescentes com idade entre 1 e <18 anos. Pazopanibe foi administrado diariamente na forma de comprimido na dose de 450 mg/m² /dose ou como suspensão oral na dose de 225 mg/m² /dose. A dose diária máxima permitida foi de 800 mg para o comprimido e 400 mg para a suspensão oral. A duração média da exposição foi de 1,8 meses (1 dia-29 meses).

Os resultados deste estudo não mostraram qualquer atividade antitumoral significativa na respectiva população pediátrica. Portanto, o pazopanibe não é recomendado para o tratamento destes tumores na população pediátrica.

Referências Bibliográficas:

1. A Phase II Study of GW786034 Using a Randomized Discontinuation Design in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Clear-Cell Renal Cell Carcinoma. Study VEG102616.Report RM2007/00899/00, 2007.
2. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-center Phase III Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanib (GW786034) Compared to Placebo in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC). Study Number: VEG105192. Report UM2008/00012/00
3. A randomized double blind phase III trial of pazopanib versus placebo in patients with soft tissue sarcoma whose disease has progressed during or following prior therapy. Study Number: VEG110727. Report 2010N109979/00.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico – inibidor da proteína quinase. Código ATC: L01XE11

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Pazopanibe, administrado por via oral, é um potente inibidor multialvo da tirosinoquinase (TKI) de receptores dos fatores de crescimento endotelial vascular 1, 2 e 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), dos fatores de crescimento derivados de plaquetas α e β (PDGFR-alfa e PDGFR-beta) e do receptor do fator de célula-tronco (c-KIT), cujos valores IC50 são, respectivamente, de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.

Em experimentos pré-clínicos, o pazopanibe inibiu de modo dependente de dose a autofosforilação induzida por ligante dos receptores VEGFR-2, c-KIT e PDGFR-beta em células. In vivo, o pazopanibe inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzido por VEGF em pulmões de camundongos, a angiogênese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumor humano em camundongos.

Farmacocinética

Em uma meta-análise farmacogenética de dados de 31 estudos clínicos de Cloridrato de Pazopanibe administrado em monoterapia ou em combinação com outros agentes, valores de ALT 5 vezes acima do limite superior normalidade (LSN)(NCI CTC Grau 3) ocorreram em 19% dos portadores do alelo HLA-B*57:01 e em 10% dos não portadores. Nestes dados, 133/2235 (6%) dos pacientes eram portadores do alelo HLA-B*57:01.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O pazopanibe é absorvido oralmente e alcança a sua concentração máxima no prazo mediano de duas a quatro horas após a administração. A dosagem diária resulta em aumento deAUC de 1,23 a 4 vezes. Não houve aumento consistente de AUC e de C_máx quando se usou uma dose de Cloridrato de Pazopanibe acima de 800 mg uma vez ao dia. A exposição sistêmica ao pazopanibe é aumentada quando administrado com alimentos.

A administração de Cloridrato de Pazopanibe com uma refeição rica ou pobre em gorduras resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e C_máx. Por isso, Cloridrato de Pazopanibe deve ser administrado no mínimo uma hora antes da refeição ou duas horas depois. A administração de um único comprimido de 400 mg de Cloridrato de Pazopanibe esmagado aumentou a AUC(0-72) em 46% e a C_máx em aproximadamente duas vezes e diminuiu o t_máx em aproximadamente 90 minutos, em comparação com a administração do comprimido inteiro. Esses resultados indicam que a biodisponibilidade e a taxa de absorção oral de pazopanibe aumentaram depois da administração do comprimido esmagado em comparação com o comprimido inteiro. Portanto, devido a esse potencial de aumento da exposição, os comprimidos não devem esmagados.

Distribuição

A ligação do pazopanibe à proteína de plasma humano in vivo foi superior a 99% sem dependência de concentração acima da faixa de 10-100 micrograma/mL. Estudos in vitro sugerem que o pazopanibe é um substrato da glicoproteína P (Pgp) e da proteína resistente ao câncer de mama (BCRP).

Metabolismo

Resultados de estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do pazopanibe é mediado basicamente pelo CYP3A4, com contribuições menores do CYP1A2 e do CYP2C8.

Eliminação

O pazopanibe é eliminado de forma lenta e possui meia-vida média de 30,9 horas após a administração da dose recomendada de 800 mg. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, e a eliminação renal representa menos que 4% da dose administrada.

Populações especiais

Insuficiência Renal

Em uma análise farmacocinética da população, com 408 pacientes diagnosticados com variados tipos de câncer, o clearance de creatinina (30 a150 mL/min) não influenciou o clearance de pazopanibe. Não é esperado que a insuficiência renal influencie na farmacocinética do pazopanibe, não havendo necessidade de alterações na dose em pacientes com clearance de creatina ≥ 30 mL/min.

Insuficiência Hepática

A mediana no estado de equilíbrio da C_máx e AUC_(0-24) de pazopanibe, em pacientes com insuficiência hepática leve (definida tanto como bilirrubina normal e qualquer grau de elevação de ALT – alaninaminotransferase, quanto como elevação de bilirrubina até 1,5 X LSN – Limite Superior Normal, independente do valor de ALT), após uma dose diária de 800 mg/dia (30,9 micrograma/mL, no intervalo de 12,5 a 47,3 e 841,8 micrograma.h/mL, no intervalo de 600,4 a 1078), são similares a mediana dos pacientes sem insuficiência hepática (49,4 micrograma/mL, no intervalo de 17,1 a 85,7 e 888,2 micrograma. /mL, no intervalo de 345.5 a 1482).

A dose máxima tolerada (DMT) de Cloridrato de Pazopanibe por pacientes com insuficiência hepática moderada (definida como uma elevação de bilirrubina > 1,5 X a 3 X LSN, independente dos valores de ALT) foi de 200 mg, uma vez ao dia.

Os valores da mediana no estado de equilíbrio da C_máx (22,4 micrograma/mL, no intervalo de 6,4 a 32,9) e AUC(0- 24) (350,0 micrograma.h/mL, no intervalo de 131,8 a 487,7), após a administração de 200 mg de Cloridrato de Pazopanibe, uma vez ao dia, em indivíduos com insuficiência hepática moderada, foram de aproximadamente 45% e 39%, respectivamente, o que corresponde aos valores da mediana após administração de 800 mg, uma vez ao dia, em indivíduos com função hepática normal. Não existem dados suficientes sobre o uso de Cloridrato de Pazopanibe em pacientes com insuficiência hepática grave (total de bilirrubina > 3 x LSN, independente do valor de ALT), portanto o uso de Cloridrato de Pazopanibe não é recomendado para esses pacientes.

População pediátrica

Após a administração de pazopanibe 225 mg/m² (como suspensão oral) em pacientes pediátricos, os parâmetros farmacocinéticos (C_max, T_max e ASC) foram semelhantes aos previamente notificados em pacientes adultos tratados com 800 mg de pazopanibe. Os resultados não indicaram nenhuma diferença marcante na depuração de pazopanibe, normalizada pela área de superfície corporal, entre crianças e adultos.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / características organolépticas

• Os comprimidos de 400 mg são em formato modificado de cápsula, de cor branca e com o código GS UHL gravado em um dos lados.

Não existem requisitos especiais para as instruções de uso e manipulação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S: 1.0068.1136

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
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Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited.
Ware, Reino Unido
Ou
Sigfried Barbera S.L.
Barcelona, Espanha

Embalado por:
Glaxo Operations UK Limited.
Ware, Reino Unido
Ou
Glaxo Wellcome S.A.
Aranda de Duero (Burgos), Espanha.
ou
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC.
Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho)

A administração de Cloridrato de Pazopanibe junto com uma refeição rica ou pobre em gordura resulta em aumento praticamente duplicado de AUC e Cmáx. Por isso, Cloridrato de Pazopanibe deve ser administrado no mínimo uma hora antes de uma refeição ou duas horas depois.

Atenção: hepatotoxicidade. Casos de efeitos hepáticos graves e fatais foram observados em estudos clínicos. A função hepática deverá ser monitorada.

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